原创见文末果壳收录于合集（一）99个巴里·夏

见文末原文，坚果壳收录在#Nobel Prize 99 收藏中

Barry ，美国化学家，1941 年出生于美国费城，获得博士学位。1968年毕业于斯坦福大学，后先后在麻省理工学院和斯坦福大学任教授。他提出了“点击化学”的研究思路。

与 P. 和 因“点击化学和生物正交化学的发展”而分享了 2022 年诺贝尔化学奖。

还与 和 Ryoji 分享了 2001 年诺贝尔化学奖，以表彰他对手性催化氧化反应的贡献。

诺虎有机会与诺贝尔奖获得者面对面交流，听他讲解点击化学，回顾他是如何走上科研之路的。以下为交流内容。

2001年夏普莱斯证书

什么是点击化学

“点击化学”是 、MG Finn 和 V. Fokin 在大约 20 年前提出的一个概念，指的是通过快速可靠的拼接小反应单元完成种类繁多的化学合成。

这一概念侧重于模仿自然界中的生物合成反应，例如将氨基酸组合成蛋白质，因此也被称为“快速匹配组合化学”。

“点击”合成新分子丨chem-

夏普莱斯和他的“点击化学”

这位首席化学家漫不经心地坐在沙发上。他笑的时候，额头上布满了条纹，仿佛是隔壁相望的老爷爷。

说起化学，这位老科学家显得年轻了许多，说话的时候还不停地比划着。他在 1970 年的一次实验事故中失明了一只眼睛（“这个故事告诉我们一个简单的教训：没有任何借口，你必须在实验室里戴上护目镜！”），但他的眼睛明亮而透明。带着睿智的光彩。谈起严肃的话题，他微微蹙眉；谈起甜蜜的往事，他又咧嘴一笑。夏普莱斯有着良好的举止和磁性的声音，注定是一个优秀的沟通者。

在上海交通大学演讲丨上海交通大学

简而言之：“点击化学”是一个非常有前途的概念。“模块化合成”的想法似乎有点类似于生物中发生的事情。你认为我们有可能用这些过程来模拟一些生化反应吗？

Barry ：不。点击化学反应是最好的，它们非常非常可靠，高水平的反应，甚至有点神秘。然而尽管如此，在生物中却没有这样的反应。生物的反应甚至不如这些可靠。

生物反应分解、组合和修复事物，而点击化学更像是一种“单程旅行”——我们得到的只是新的化学键。这种反应能做的非常有限。除非反应条件完美，否则反应不太可能进行，但一旦开始发生，则不可逆。毫无疑问，这样的反应是不变的。生活不喜欢一成不变。人生的过程既需要“给予”，也需要“收回”，所以两者是不同的。但是，我们可以为生活做一些好事。

果壳：比如什么？

Barry ：例如，如果你运气不好，你生来就有两个隐性致病基因，这些基因会导致肝脏中产生糖原的蛋白质出现问题，从而阻止其中一个合成分支发挥作用。事实上，这种酶只发生了一点变化，但结果可能是致命的。我们可以利用这种新的化学反应稍微改变这些酶的结构。这并不难，也许你只需要每年做一次就可以让你的身体回到正轨。我们所能做的可能就是这样，比如修理工作。但我们并不是要修复基因组缺陷，那是太多的工程。

图丨

简而言之：所以点击化学不再帮助我们做“人造生命”之类的事情了？

Barry ：当然不是。我经常听到人们说，“啊，我们要解构生活的一切”，我很难理解这种观点。因为生命不仅仅是一个基因组。生命是三维的：他们如何将转录因子放在正确的位置？必须将它们准确地调用到正确的位置，我们如何才能做到这一点？

每当你想创造人造生命时，你会发现为了在正确的地方准备好一切，你必须依靠奇迹。我认为我们没有这种能力，甚至没有模拟模拟的能力。

简而言之：点击化学强调碳-杂原子键的合成。为什么会有这样的概念？

Barry ：碳-碳键的合成既困难又昂贵。每当有人对我谈论“可持续性”时，我都会认为“你在开玩笑”。当大自然需要这么长时间来创造这些资源时，我们如何才能“可持续”？我们既没有办法让这些资源形成得更快，也没有办法让它们像我们燃烧它们一样快——这是非常有问题的。大自然孕育了这些资源，我们要知道，要形成这些化学键，形成使碳如此稳定的化石燃料，是非常困难的。根据我们对有机化学的了解，制备这些化合物非常昂贵。使用点击化学，其他稳定的键可用于将物质结合在一起，绕过碳-碳键。

这个原理很好理解，但有机化学就是碳-碳键，因为这种化学键对生命至关重要。

“点击化学”强调合成是基于碳-杂原子键（CXC）而非碳-碳键，要求反应具有立体选择性、收率高、副产物无害等特点。理想的点击反应具有反应条件简单、反应速率高、原子经济性高等优点。其中，1,3-偶极环加成反应是典型的点击反应。

鉴于点击反应在获得分子多样性方面的优势，点击化学被广泛应用于药物开发、分子生物学等各个领域。

生活就像一个冲浪者

简而言之：你对生活有独特的看法。你能从化学家的角度谈谈生物学吗？

Barry ：自从我学习生物学以来，我就认为生活很精彩。生活可以自我调整。大家都知道细胞凋亡，细胞通常一直在调整，但是当它们发出死亡信号时，它们就会分崩离析。这些生命过程远比仅仅精心制作新物质和旁观者要好得多。生命是在非常艰难的环境中形成的，所以它必须朝着正确的方向前进，否则就结束了。这就是生命最强大的地方。

生活就像冲浪者，你必须在海浪中控制并继续前进。但如果你陷入低谷，你就会死去——生命需要冒险，因为它必须冒险才能与能量一起移动。生命需要寻找能量，没有能量它就会死亡。那时，除了我们身体里的细菌，我们的身体就像一块没有生命的石头。一旦生命消逝，有机和无机之间就没有区别了。说白了，就是一种化学成分。

从小就喜欢大自然和与海洋有关的活动，比如钓鱼丨2001 年诺贝尔奖

这就是为什么我一直无法忍受人们认为有机化学和无机化学是两个完全不同的东西的看法。这种区别并不是生命感兴趣的东西。有机体需要碳，因为生命需要一种稳定性来将不同的部分组合成一个整体。糖、核苷酸、氨基酸……正是这些片段构成了生命。从蠕虫到人类的一切事物都是如此。

简而言之：你可能应该做生物学研究。你最初是如何学习化学的？

Barry ：实际上，我并没有过多考虑物理化学。我曾经是一名医学预科生，但当时我的教授说你不妨试试化学一年，你可能会喜欢化学。然后他帮我联系了他在斯坦福的教授，问他是否想要这样的学生。所以我什至没有申请化学研究生就被斯坦福录取了。我以为我要去新泽西当渔夫——因为我的物理化学考试不及格，我进不了实验室。

而且我当时正被一个女孩追着夏普莱斯第二次获诺贝尔化学奖，哈哈。这是题外话，但最后她真的成了我的妻子。我很多时候都觉得自己很笨，因为我话太多，老婆不喜欢听我说，但她也忍了好几年（一脸可怜）……所以，我其实差点没有做化学这条路，但我最终选择了做化学研究，这是正确的做法。

和妻子 Jan

有趣的是，我最好的朋友从化学转到医学。所以，我们的 ( ) 教授非常有见地，他对我们的辅导非常好。导师是可以为他人打开大门的人。

简而言之：有人说专家是在某个领域几乎犯过所有错误的人。在你的研究生涯中，你有没有误判过任何事情？

Barry ：哇，这是一个很好的声明。这也是一个很好的问题。我不认为我曾经对任何事情深信不疑。我试着对类似的事情感到非常非常兴奋，“啊，这件事会发生什么！” 然后第二天什么也没发生。然后我的妻子问：“怎么了？” 我只能说，“哦，这看起来不太好。”

至于我有没有做错什么，嗯夏普莱斯第二次获诺贝尔化学奖，有时候你老是从一个角度看一个东西，你不能相信这些年你错了，除非换个角度看。我不知道如何解释这种情况。

“换个角度看问题”

你看，让我们说有机化学，回到最开始，在中世纪的欧洲，帕拉塞尔苏斯曾经觉得他再也找不到它了。新的回应。我们都知道，一件事和另一件事的反应长期以来都遵循类似的模式。但我们后来发现，在很多系统中，实际情况恰恰相反。

图丨

郭克尔

本文是2013年清华大学“高峰对话”之后的一段对话。在这个论坛上，学生们敢于就多个问题向Barry 提出质疑。老人评论道：“这里的学生很善良——请原谅我的措辞，但他们真的很善良。”

而且他认为剪辑是一个很好的职业——我尝过很多化学物质，接触过很多致癌物质。虽然到目前为止一切都很好，但我不知道未来会发生什么。我认为学习化学并非没有风险，你的职业生涯要好得多（笑）。

这位前化学毕业生现在是一名科学编辑。尽管他没有获得诺贝尔奖，但他一直被诺贝尔奖获得者所羡慕。